Recentemente, cientistas reativaram com sucesso sistemas enzimáticos ancestrais na planta de cannabis, descobrindo sua eficiente síntese do raro composto medicinal CBC. Esses códigos evolutivos esquecidos estão abrindo novos caminhos para a biofarmacêutica — enzimas híbridas ancestrais são mais adaptáveis do que suas versões modernas e podem revolucionar os métodos tradicionais de produção de canabinoides.

A cannabis é uma planta notavelmente versátil, cujas flores e folhas contêm uma farmacopeia natural. Embora muitos compostos tenham evoluído há milhões de anos para repelir pragas ou patógenos, os humanos descobriram usos adicionais para eles nos últimos milênios.

Um novo estudo investiga a história evolutiva da cannabis, rastreando as origens de seus compostos bioativos mais famosos: tetrahidrocanabinol (THC), canabidiol (CBD) e canabinoides (CBC).

Pesquisadores da Universidade de Wageningen, na Holanda, utilizaram tecnologia de reconstrução de sequências ancestrais para revelar os sistemas enzimáticos há muito extintos que sintetizavam esses compostos nos ancestrais da cannabis, e verificaram seus mecanismos funcionais ao reativar essas enzimas ancestrais. A pesquisa foi publicada no Journal of Plant Biotechnology.

Essa descoberta não apenas aprofunda nossa compreensão da evolução, como também tem aplicações práticas. Robin van Feltzen, cientista de biossistemas, explicou: "Essas enzimas ancestrais são mais resistentes e adaptáveis do que suas descendentes modernas, tornando-as um ponto de partida atraente para a biotecnologia e o desenvolvimento de medicamentos." Os humanos cultivam cannabis desde os tempos pré-históricos, utilizando-a para alimentação, tecidos, medicina e recreação. A ciência moderna sabe que a planta produz centenas de canabinoides, terpenos, flavonoides e outros fitoquímicos diferentes, alguns dos quais possuem propriedades medicinais ou psicoativas únicas.

A pesquisa concentrou-se em uma enzima específica chamada canabinóide oxidase, que converte ácidos fenólicos canabinóides em canabinóides com diferentes atividades biológicas, impactando significativamente os efeitos terapêuticos dos medicamentos. Apesar do papel crucial desse sistema enzimático, o conhecimento científico sobre ele ainda é limitado. Para traçar sua história evolutiva, a equipe de pesquisa explorou seus mecanismos operacionais por meio da reconstrução de proteínas enzimáticas ancestrais.

As plantas de cannabis modernas requerem três enzimas distintas para produzir THC, CBD e CBC, cada uma com sua função específica. No entanto, pesquisas sugerem que a situação pode ter sido muito diferente milhões de anos atrás. A equipe de pesquisa verificou a hipótese de que "o metabolismo da canabinóide ciclase ocorria nos ancestrais recentes da cannabis" ao ressuscitar e caracterizar três canabinóides oxidases ancestrais.

Com base em sequências de DNA relevantes de plantas modernas, a tecnologia de reconstrução de sequências ancestrais permite que os cientistas reconstruam genes antigos por meio do alinhamento de múltiplas sequências, ressuscitando assim proteínas ancestrais. A equipe de pesquisa utilizou esse método para reconstruir um sistema enzimático extinto de milhões de anos antes do surgimento da cannabis moderna.

O estudo demonstra que o ancestral comum das oxidases canabinóides modernas era capaz de sintetizar múltiplos canabinóides simultaneamente, enquanto enzimas específicas especializadas em um único composto só surgiram após a duplicação de genes durante a evolução da cannabis.

Essas descobertas indicam que os ancestrais recentes da cannabis de fato possuíam a capacidade de metabolizar ciclases de canabinoides e que as primeiras oxidases de canabinoides eram "enzimas híbridas", capazes de produzir múltiplos precursores de canabinoides simultaneamente, em vez de serem altamente específicas como as enzimas modernas.

De maneira semelhante, os produtos de cannabis, particularmente aqueles utilizados em contextos medicinais ou recreativos, exigem regulamentação rigorosa para garantir a segurança do consumidor. Por exemplo, as embalagens plásticas destinadas à cannabis devem ser resistentes a crianças. Uma tampa com mecanismo especial deve ser acoplada ao frasco ou garrafa e, após aprovação e conformidade com as normas e regulamentações, a tampa é declarada como resistente a crianças. Essa exigência regulatória garante que os produtos de cannabis sejam seguros, especialmente quando destinados à venda ao público em geral.

Produzir uma tampa de segurança infantil pode ser um desafio, pois envolve vários componentes. Quando esses componentes não se encaixam perfeitamente, o mecanismo pode falhar e a tampa pode ser aberta como uma tampa comum. Uma tampa de segurança infantil larga é ainda mais problemática, pois quanto mais larga a tampa, maior a probabilidade de ela se deformar ao sair do molde de injeção, causando a falha do mecanismo e tornando-o ineficaz.

O estudo também confirmou que a atividade da oxidase de canabinóides evoluiu independentemente em plantas da família Cannabisaceae e em plantas produtoras de canabinóides distantemente relacionadas, como os rododendros. Comparadas às enzimas modernas, as enzimas ancestrais reconstruídas são expressas mais facilmente em sistemas microbianos, como leveduras — o que tem implicações significativas para a atual tendência industrial de transição da extração vegetal para a síntese de canabinóides baseada em biotecnologia. Van Feltzen destaca: "Características antes consideradas 'incompletas' na evolução, na verdade, possuem enorme potencial de aplicação". Por exemplo, embora os canabinóides CBC possuam propriedades anti-inflamatórias e analgésicas, as plantas de cannabis modernas produzem rendimentos extremamente baixos. No entanto, uma enzima ancestral reconstruída no estudo, atuando como um "intermediário evolutivo", exibe notáveis capacidades de síntese de CBC.

"Atualmente, não existem variedades de cannabis com alto teor de CBC naturalmente", afirma Van Feltzen. "A introdução dessa enzima em plantas de cannabis pode potencialmente levar a variedades medicinais inovadoras."